The different actors involved in health system decision-making and regulation have to deal with the question which are valid parameters to assess the health value of health technologies.So called surrogate endpoints represent in the best case preliminary steps in the casual chain leading to the relevant outcome (e. g. mortality, morbidity) and are not usually directly perceptible by patients. Surrogate endpoints are not only used in trials of pharmaceuticals but also in studies of other technologies. Their use in the assessment of the benefit of a health technology is however problematic.IN THIS REPORT WE INTEND TO ANSWER THE FOLLOWING RESEARCH QUESTIONS: Which criteria need to be fulfilled for a surrogate parameter to be considered a valid endpoint? Which methods have been described in the literature for the assessment of the validity of surrogate endpoints? Which methodological recommendations concerning the use of surrogate endpoints have been made by international HTA agencies? Which place has been given to surrogate endpoints in international and German HTA reports?For this purpose, we choose three different approaches. Firstly, we conduct a review of the methodological literature dealing with the issue of surrogate endpoints and their validation. Secondly, we analyse current methodological guidelines of HTA agencies members of the International network of agencies for Health Technology Assessment (INAHTA) as well as of agencies concerned with assessments for reimbursement purposes. Finally, we analyse the outcome parameter used in a sample of HTA reports available for the public.The analysis of methodological guidelines shows a very cautious position of HTA institutions regarding the use of surrogate endpoints in technology assessment. Surrogate endpoints have not been prominently used in HTA reports. None of the analysed reports based its conclusions solely on the results of surrogate endpoints. The analysis of German HTA reports shows a similar pattern.The validation of a surrogate endpoint requires extensive research, including randomized controlled trials (RCT) assessing clinical relevant endpoints. The validity of a surrogate parameter is rather technology-specific than disease-specific. Thus - even in the case of apparently similar technologies - it is necessary to validate the surrogate for every single technology (i. e. for every single active agent).The use of surrogate endpoints in the assessment of the benefit of health technologies is still to be seen very critically.
Die Frage nach den Ergebnisparametern, die für eine valide Bewertung des Nutzens medizinischer Technologien verwendet werden können, beschäftigt alle an Entscheidungsfindungen und an der Regulierung im Gesundheitssystem beteiligten Akteure.
Während die klinisch relevanten Endpunkte jene sind, die für den Patienten belangvoll sind (z. B. Morbidität, Mortalität), stellen Surrogatendpunkte im besten Fall Vorstufen der eigentlichen klinisch relevanten Endpunkte dar, die für den Patienten in der Regel nicht unmittelbar spürbar sind. Surrogatparameter werden nicht nur in Studien über die Wirksamkeit von Arzneimitteln eingesetzt, sondern auch in Studien zu anderen Technologien. Der Einsatz von Surrogatendpunkten in der Bewertung des Nutzens von Gesundheitstechnologien ist jedoch problematisch.
In diesem Bericht wird folgenden Fragen nachgegangen:
Welche Kriterien muss ein Surrogatparameter erfüllen, um als valider Endpunkt angesehen werden zu können?
Welche Methoden werden zur Validierung von Surrogatendpunkten in der Literatur diskutiert?
Welche methodischen Vorgaben machen internationale Agenturen aus dem Bereich Health Technology Assessment (HTA) oder Arzneimittelnutzenbewertung hinsichtlich des Einsatzes von Surrogatendpunkten?
Welchen Stellenwert haben Surrogatendpunkte in HTA-Berichten internationaler HTA-Agenturen und in Berichten, die in Deutschland produziert werden?
Entsprechend dieser Fragestellungen werden drei verschiedene methodische Herangehensweisen gewählt: Reviews der einschlägigen methodischen Literatur zu Surrogatendpunkten und ihre Validierung, Analyse der aktuellen Methodenpapiere von HTA-Institutionen, Analyse von abgeschlossenen sowie öffentlich zugänglichen internationalen und deutschen HTA-Berichten.
Zusammenfassend zeigen die Empfehlungen der hier berücksichtigten Institutionen dahingehend eine kritische Einstellung zur Verwendung von Surrogatendpunkten in HTA. Es lässt sich zudem feststellen, dass Surrogatendpunkte einen geringen Stellenwert in HTA-Berichten haben. In keinem der untersuchten HTA-Berichte wird die Bewertung von nicht diagnostischen Technologien ausschließlich auf die Ergebnisse von Surrogatendpunkten gestützt. Die Ergebnisse der Analyse deutscher HTA-Berichte sind annährend identisch zu denen internationaler.
Die Validierung eines Surrogatendpunkts erfordert ausführliche Forschung, einschließlich der Durchführung von randomisierten kontrollierten Studien (RCT) mit klinisch relevanten Endpunkten. Die Validität eines Surogatendpunkts ist eher technologie- als krankheitsspezifisch, so dass die Ergebnisse der Validierung eines Surrogatendpunkts nicht auf andere Technologien übertragen werden können (auch nicht bei einem angeblich ähnlichen Wirkmechanismus). Um ein Höchstmaß an Sicherheit zu erreichen, muss die Validität eines Surrogatendpunkts bei jeder Technologie bzw. jedem Wirkstoff einzeln geprüft werden.
Nach wie vor ist der Einsatz von Surrogatendpunkten bei der Nutzenbewertung sehr kritisch zu betrachten.